21世紀經濟報道記者朱藝藝 杭州報道

國產在研的新冠口服藥依然排著長隊。

就在1月2日，眾生藥業(yè)（002317.SZ）披露了在研新冠口服藥RAY1216的最新進展，RAY1216片用于治療輕型和普通型新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染患者的隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究，已實際完成入組1360例。

【資料圖】

一天之后，君實生物（688180.SH/01877.HK）也宣布，與合作方合作開發(fā)的新冠口服藥VV116片已完成一項對比奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物(Paxlovid)用于伴有進展為重度包括死亡高風險因素的輕至中度新冠病毒感染患者早期治療的III期臨床研究，同時還在不同的人群中開展了多項VV116的國際多中心III期臨床研究。

此外，披露新冠口服藥最新研發(fā)進展的還有先聲藥業(yè)（2096.HK）。

先聲藥業(yè)的抗新冠病毒藥物先諾欣，也于2022年12月中旬完成II/III期臨床的1208例患者入組，“目前正處于數(shù)據讀出和分析階段”。

盡管上述藥企的新冠口服藥均已進入臨床三期，但國內獲批上市的僅有三款抗新冠病毒口服藥：輝瑞的奈瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid）、真實生物的阿茲夫定片、默沙東的莫諾拉韋膠囊（Molnupiravir），且均為“附條件批準”。

市場最關心的是，誰將會從這場爭分奪秒的研發(fā)競賽中率先突圍，成為下一個獲批的國產新冠口服藥？

研發(fā)進度第一梯隊：君實生物、先聲藥業(yè)、眾生藥業(yè)

在排隊等待藥監(jiān)局藥品審評中心審評的國產新冠口服藥中，君實生物的VV116無疑備受市場矚目。

就在不久前，君實生物VV116與Paxlovid“頭對頭”III期臨床試驗結果在全球權威期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）在線發(fā)表。

這項由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院牽頭開展的多中心、單盲(研究者保持盲態(tài))、隨機、對照III期臨床試驗，是奧密克戎變異株流行期間首個針對中國?COVID-19患者開展的小分子口服抗病毒藥物“頭對頭”III期臨床研究。

根據君實生物披露的分析結果，在全分析集(FAS)人群中，VV116與Paxlovid在“至持續(xù)臨床恢復的時間”達到非劣效(HR=1.17，95%CI: 1.02~1.36)，且VV116組比Paxlovid組的中位恢復時間更短(4天vs.5天)。VV116組和Paxlovid組在“至持續(xù)癥狀消失的時間”、“至首次SARS-CoV-2核酸陰性時間”方面表現(xiàn)類似，中位時間均為7天。

此外，君實生物認為，在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顧慮更少。VV116?組的不良事件發(fā)生率低于Paxlovid組(所有級別的AE:67.4% vs. 77.3%，3或4級不良事件:2.6% vs.5.7%)。

據君實生物披露，VV116與默沙東的莫諾拉韋同屬RdRp抑制劑，這款藥物目前已在烏茲別克斯坦獲批用于中重癥新冠患者的治療。

相比之下，先聲藥業(yè)、眾生藥業(yè)的在研新冠口服藥都選擇了3CL蛋白酶的技術路徑。

就在近日，先聲藥業(yè)對外披露，用來評估先諾欣治療輕中度新冠成年感染者的有效性和安全性多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床研究已完成全部1208例患者入組。

先聲藥業(yè)相關人士近日接受21世紀經濟報道記者采訪時提到，“目前，先諾欣的II/III期臨床研究正處于數(shù)據讀出和分析階段，因為這是一個隨機、雙盲試驗，也是全國首家完成的針對新冠的1200例廣泛人群III期臨床研究，我們同樣很期待相關臨床數(shù)據的表現(xiàn)”。

近日，江蘇省藥監(jiān)局召開的專題調度會，也提到先諾欣預計最快于2023年2月上市。

同樣完成III期臨床入組的還有眾生藥業(yè)的新冠口服藥。

在1月2日的公告中，眾生藥業(yè)稱，RAY1216片的III期臨床研究，于2022年11月獲得組長單位廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審評批準，并于當月入組首例患者。入選人群包括伴或不伴高危因素的輕型和普通型新冠病毒感染患者，已在廣東、北京、山東、河南、江蘇、湖北、內蒙古、江西、海南等全國多個省市區(qū)的33家臨床研究中心開展競爭性入組，實際完成入組1360例。

1月6日，21世紀經濟報道記者致電眾生藥業(yè)證券部，對方提到，“RAY1216片的III期臨床研究，完成入組之后是數(shù)據處理和分析”，至于該藥物何時會獲批，“要看CDE（國家藥監(jiān)局藥品審評中心）的審批進度”。

國盛證券研究報告預計，RAY1216的III期臨床有望在2023年完成，于2024年獲批上市。

此外，開拓藥業(yè)（09939.HK）旗下新冠口服藥普克魯胺的研發(fā)進度也相對靠前。

早在2022年4月，開拓藥業(yè)曾披露普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期臨床試驗的關鍵數(shù)據，不過這一實質性進展公布已經是9個月前。

對此，1月6日，21世紀經濟報道記者致電開拓藥業(yè)投資者關系部門，對方解釋，“公司的新冠口服藥研發(fā)目前主要有三條路線，第一條是針對新冠輕中癥患者的III期臨床，大部分納入的是美國受試者的數(shù)據，目前相關臨床數(shù)據正在和CDE溝通；另一條也是針對新冠輕中癥患者的臨床，入組的主要是來自亞洲、巴西的受試者，目前還在進行中；此外，公司也有針對重癥住院新冠患者的臨床試驗，正在受試者招募階段”。

據開拓藥業(yè)2022年2月的公告，普克魯胺針對重癥住院新冠患者的臨床試驗已在美國、菲律賓等地啟動。

另據公開信息，普克魯胺已在巴拉圭、波黑薩拉熱窩州、加納共和國、利比里亞獲批EUA（緊急授權使用）。

誰率先突圍有待時間檢驗

盡管多家企業(yè)的研發(fā)進度處于第一梯隊，但誰能率先突圍，成為下一個獲批的國產新冠口服藥，仍存較大的不確定性。

從時間線來看，2022年2月11日，國家藥監(jiān)局附條件批準輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(即Paxlovid)進口注冊，用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎患者。

五個月后的7月25日，真實生物的阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎（COVID-19）適應癥注冊申請，也獲得國家藥監(jiān)局附條件批準。

此后便是2022年12月29日，國家藥監(jiān)局附條件批準默沙東公司新冠病毒治療藥物莫諾拉韋膠囊（商品名稱：利卓瑞/LAGEVRIO）的進口注冊。

對于已獲批的三款新冠口服藥，國家藥監(jiān)局的表態(tài)均為“按照藥品特別審批程序，進行應急審評審批，附條件批準”。

此外，針對上述獲批藥物，國家藥監(jiān)局均“要求上市許可持有人繼續(xù)開展相關研究工作，限期完成附條件的要求，及時提交后續(xù)研究結果”。

對于國產新冠口服藥的審批進度，1月6日，一位業(yè)內人士向21世紀經濟報道記者分析指出，“阿茲夫定片是在原先治療HIV感染的適應癥基礎上，增加了治療新冠肺炎的新適應癥，從而被附條件批準，這與目前待審批的新冠口服藥還是存在不同的情形”。

需要指出的是，對于新冠藥物研發(fā)的評價標準，潛在的變化正在發(fā)生。

2022年8月1日，CDE發(fā)布了一則《關于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評價標準的問與答》提到，對于新冠治療藥物用于輕型/普通型受試者的臨床試驗，“針對奧密克戎變異株，其致病力有所減弱，發(fā)展成為重型/危重型或死亡的比例較低，建議可考慮選擇臨床療效指標（在適當?shù)臅r間內評估至持續(xù)臨床恢復的時間）的改善作為主要療效終點，病毒學指標作為關鍵次要療效終點”。

在業(yè)內人士看來，此次問與答主要還是希望引導藥企從國內的實際臨床需求角度出發(fā)進行相關藥物的研發(fā)，需要藥企在臨床終點以及受試者群體選擇方面進行一定調整。這在一定程度上，或將加速當前新冠藥物的臨床進度。

此外，CIC灼識咨詢總監(jiān)劉立鶴告訴21世紀經濟報道記者，“藥物的研發(fā)前景都是由真實世界的臨床需求所牽動，針對現(xiàn)在的疾病流行和趨勢，對新冠藥物仍然有臨床上巨大的潛在需求”。

“未來整體新冠口服藥的研發(fā)仍將以降低死亡率為首要的目標，同時最大程度上減輕癥狀。近期的藥物研發(fā)主要以奧密克戎的特性做臨床研究，而新冠病毒屬于RNA病毒，基因突變的概率高，長期的變化大，未來的口服新冠藥需要考慮潛在的突變毒株，進行作用機制的改進”，劉立鶴指出。

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