出品 | 虎嗅醫(yī)療組

作者 | 陳廣晶

編輯 | 陳伊凡

(資料圖片僅供參考)

頭圖 |?電影《荒野獵人》劇照

生存還是死亡，有時候可能沒有太多選項。

對中國創(chuàng)新藥企來說，更是如此——明知出海九死一生，但不出海必死。

2022年12月初，F(xiàn)DA正式拒絕國產(chǎn)PD-1信迪利單抗上市申請之后，合作多年的跨國藥企禮來和中國創(chuàng)新藥企業(yè)信達生物，分別退回和收回了這款藥的海外授權(quán)，至此該藥第一輪出海嘗試正式宣告失敗。

數(shù)以萬計的醫(yī)藥人見證了整個過程，其中有相當(dāng)比例是來自相隔8小時時差的中國。此后，圍繞信達的案例在中國展開了多輪線上線下的討論，信迪利單抗也成了中國創(chuàng)新藥出海歷史上第一個被釘在墻上的“蝴蝶”。

而10個月前，這場失敗已有苗頭。在腫瘤藥物專家委員會議(ODAC）上，研究者代表和禮來的企業(yè)代表向5名FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局 ）官員和15名專家介紹了一款中國產(chǎn)的腫瘤免疫“神藥”PD-1——信迪利單抗。

除了常規(guī)的研發(fā)數(shù)據(jù)，他們強調(diào)了這款產(chǎn)品在價格上的優(yōu)勢，同時著重提出，這款藥物是以單一“國外數(shù)據(jù)”為主的情況下在美國尋求獲批。

這種強調(diào)多少帶有點挑釁意味，因為此前FDA極少批準(zhǔn)以國外臨床數(shù)據(jù)為主的藥。這遭到FDA官員怒斥不專業(yè)、“事先沒有溝通”，連2015年以前中國臨床數(shù)據(jù)造假問題嚴(yán)重的老賬，也被翻了出來。最后這場長達5小時的討論，以專家組14:1的投票結(jié)果并要求企業(yè)補充數(shù)據(jù)告終。

信達生物和禮來首次牽手還是在七年前。

早在2015年3月，信達生物和禮來首次合作，共同開發(fā)和商業(yè)化的產(chǎn)品里就有信迪利單抗。里程碑和首付款總額達到15億美元。這在當(dāng)時的中國醫(yī)藥圈還引起過轟動。信達生物更是將這場合作比作“中國窮小子牽手美國‘白富美’”。

2015年，中國已有多個同類產(chǎn)品申報了專利，信迪利單抗并不是進展最快的。君實生物、恒瑞醫(yī)藥都走在他前面。但他卻是較早獲批上市的產(chǎn)品。

禮來的加盟似乎確實起到了催化的作用。僅用27個月，信迪利單抗就完成了從拿臨床試驗批文到上市的過程。2018年底，信迪利單抗獲批上市，成了第二個國產(chǎn)PD-1。

2019年，信迪利單抗的非小細胞肺癌臨床數(shù)據(jù)公布，根據(jù)其在中國開展的1期臨床數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合安羅替尼一線治療非小細胞肺癌，對疾病的客觀緩解率72.7%，疾病控制率達到了100%。這樣的數(shù)據(jù)，初步顯示了這款藥的潛力。

2020年，禮來與信達生物著重圍繞信迪利單抗開展合作，以8.25億美元的里程碑款，獲得了該藥的海外授權(quán)。但是在與FDA開過兩次會以后，禮來并沒有在美國開展臨床研究。這也導(dǎo)致了最后在FDA獲批上折戟的后果——只有以中國臨床試驗為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)。

來自2022年2月10日ODAC線上會?

只是，當(dāng)時誰也沒想到，信達受挫只是開始。信達生物之后，今年中國創(chuàng)新藥已經(jīng)在出海領(lǐng)域遭遇了至少5次挫折——萬春醫(yī)藥、和黃醫(yī)藥相繼傳來了不好的消息消息，百濟神州、君實生物、天境生物的產(chǎn)品亦是通關(guān)之路阻礙重重。

美國是全球第一大市場，到2021年總規(guī)模達到5800億美元。嚴(yán)格的知識產(chǎn)權(quán)保護、自主定價權(quán)和強大的醫(yī)保支付體系，使這個大市場幾乎成了全球新藥研發(fā)的發(fā)動機。全球的創(chuàng)新藥都要經(jīng)過FDA批準(zhǔn)，才能打開全球市場大門，實現(xiàn)創(chuàng)新藥高投入、高回報的閉環(huán)。登陸美國醫(yī)藥市場熱土，幾乎是全球有野心的創(chuàng)新藥企必經(jīng)之路。

換句話說，在邏輯上，中國的創(chuàng)新藥企要想實現(xiàn)高利潤，就需要進入全球市場，而進入全球市場的唯一渠道，就是去適應(yīng)美國的游戲規(guī)則。

根據(jù)新浪醫(yī)藥統(tǒng)計，1996到2019年，美歐日首先獲批的721個藥品中，498個美國最先批準(zhǔn)的。2009年到2019年間，有94個藥品是美國獨享，歐盟、日本、中國都沒有批準(zhǔn)。

中國自從2015年藥品審評審批制度改革、加入ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會），不僅加快了新藥上市的速度，也將中國醫(yī)藥市場接入了全球軌道，中國的臨床試驗水平與國際水平差距逐漸縮小，其實理論上說，美國也會承認來自中國的臨床試驗數(shù)據(jù)。

目前微芯生物的西達本胺、百濟神州的澤布替尼、南京傳奇生物的CAR-T等，都借助藥品審評審批制度改革帶來的紅利成功殺入了海外市場。

但這畢竟是少數(shù)，必須讓更多創(chuàng)新藥出海才能打響中國藥的品牌。license-out，即通過獨家授權(quán)、許可賣出在研藥品等方式與跨國藥企合作，實現(xiàn)“借船出?！?。這也被視為是創(chuàng)新藥出海的最佳方式。

“我認為尋求與國外大藥企的合作，是中國創(chuàng)新藥出海必由之路?！?/strong>南京應(yīng)諾醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司董事長鄭維義博士向虎嗅表示，國外大藥企比中國企業(yè)經(jīng)驗更豐富，有很多成功的案例?！凹偃鐩]有選擇跟強生合作，傳奇生物的CAR-T出海，可能也不會這么順利?！?/p>

但即便如此，這條相對穩(wěn)妥的路上，也是暗礁叢生，有很多“坑”。

中國新藥“l(fā)icense-out”有哪些“坑”？已有的失敗經(jīng)驗中，哪些可引以為戒？接下來的出海之路應(yīng)該怎么走？

數(shù)據(jù)“坑”：臨床數(shù)據(jù)來源單一

信達生物被FDA拒絕的原因，主要是單一數(shù)據(jù)來源問題。

不過事實卻沒有那么簡單，這里既有美國藥品審批標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)整、有美國政府對藥價居高不下的苦惱，也有PD-1研發(fā)過剩所造成的審批門檻水漲船高。

對于新藥上市，F(xiàn)DA有一套嚴(yán)格規(guī)范的規(guī)則，一款藥品需要經(jīng)過臨床前、臨床1期、2期、3期試驗才能進入新藥注冊申請環(huán)節(jié)。在整個實施的過程中，從試驗設(shè)計開始，還需要與FDA保持充分的溝通。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的精進，人們也越來越清楚，一款藥品并不是對所有人都有效，針對具有哪些特點的人使用效果會更好也是FDA越來越關(guān)注的重點。因此，試驗設(shè)計的科學(xué)性和受試者的多樣性都很重要。

不過，對于中國創(chuàng)新藥，F(xiàn)DA曾經(jīng)給過“網(wǎng)開一面”的口頭承諾的。

2019年4月，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)卓越中心主任Pazdur曾在美國癌癥研究協(xié)會公開表示，歡迎中國創(chuàng)新藥到美國上市，只要藥品質(zhì)量過硬，哪怕只有中國臨床數(shù)據(jù)，美國也會接受。

只是從較早就碰壁的萬春醫(yī)藥等藥企的情況看，這張“支票”已經(jīng)過期無法兌現(xiàn)了。但是新藥研發(fā)周期長、對新的變化并不敏感，再加上投資市場的“綁架”，很多藥企難以掉頭，即便是承諾過期，卻也只能硬著頭皮繼續(xù)去兌現(xiàn)，結(jié)果可想而知。

從根源上說，美國其實也很希望引入性價比高的創(chuàng)新藥，也正是因為這個原因，才會對中國創(chuàng)新藥作出“網(wǎng)開一面”的口頭承諾。1980年代以來，日本的藥企，就曾憑借質(zhì)優(yōu)價廉的me-too類（具有自主知識產(chǎn)權(quán) ，藥效和同類突破性的藥物相當(dāng)）新藥打開過美國市場。他們的蘭索拉唑、坎地沙坦、半托拉唑、硼替佐米等，都是最高年收入超過10億美元的產(chǎn)品。憑借這樣的形式，日本誕生了不少跨國藥企。

Pazdur前述講話的2019年，也是美國降藥價的呼聲很高的時期。時任美國總統(tǒng)特朗普甚至揚言要將美國藥價降到全球最低。直到今天美國政府也在嘗試引入“靈魂談判”等手段降低藥價。

禮來聯(lián)手信達生物初期，就提出要用“顛覆性”低價挑戰(zhàn)美國“PD-1/PD-L1俱樂部”。在ODAC投票之前，禮來還通過投資人交流會放出信迪利單抗價格會比同類產(chǎn)品低40%的信息，并表現(xiàn)出了對獲批的信心。

多位國內(nèi)行業(yè)人士也傾向認為，禮來在申報前確實與FDA有過初步溝通。

只是這個“初步溝通”看來成效有限，最后FDA以“中國數(shù)據(jù)不能推廣到美國癌癥患者”為由拒絕信迪利單抗的上市申請。

臨床數(shù)據(jù)來源單一，不足以支撐獲批，也同樣絆倒了萬春醫(yī)藥的普那布林、和黃醫(yī)藥的索凡替尼。

也有行業(yè)內(nèi)外人士認為，這是地緣政治下FDA給中國新藥設(shè)下的“隱形天花板”。

這樣推測的原因是，臨床數(shù)據(jù)來源是否單一，并不是FDA審批新藥的硬性要求。歷史上，也曾有過類似K藥（FDA首個批準(zhǔn)上市的抗PD-1免疫療法）只做到1期臨床試驗就加速批準(zhǔn)上市的案例。2019年獲批的百濟神州的澤布替尼，也是主要基于中國臨床數(shù)據(jù)。

那么信迪利單抗被FDA拒絕的原因究竟是什么？

“關(guān)鍵是從試驗結(jié)果能不能看出是重磅藥的潛質(zhì)。”鄭維義告訴虎嗅。

重磅藥一般是指年銷10億美元以上的藥物。能有這樣的市場競爭力，除了要看銷售能力，根源上，還是要看產(chǎn)品的療效和適應(yīng)癥開發(fā)的潛力。

后續(xù)試驗證明K藥確實是PD-1中的佼佼者，全球獲批適應(yīng)癥達到30個，成了現(xiàn)階段的“免疫之王”。澤布替尼也在前不久公布了與伊布替尼“頭對頭”試驗結(jié)果，證明了自己確實是“best-in-class”（同類最優(yōu)），這也從側(cè)面證實了FDA對于藥物潛力的判斷。

因此，也有業(yè)內(nèi)人士指出，F(xiàn)DA拒絕信迪利單抗上市申請，實際上是將中國創(chuàng)新藥“出海”門檻提高了。

這指向了一個扎心的事實——很多產(chǎn)品出海受挫，除了有生不逢時的無奈，也不得不承認，無論是試驗設(shè)計問題還是產(chǎn)品本身的原因，至少重磅藥潛力還沒有充分展示出來。

賽道“坑”：選擇哪個適應(yīng)癥入手

很多中國創(chuàng)新藥在面對FDA新藥審批體系時，儼然還是“不會走”的狀態(tài)，就已經(jīng)開始想著要跑了。

藥品注冊申請，是藥品上市前的最后一關(guān)，獲批后就可以上市銷售了。在此之前，企業(yè)可以針對各種有潛力的病種進行研究，但是，真正到申請上市這一步，只能選擇一種適應(yīng)癥，后續(xù)隨著研發(fā)的深入，可以陸續(xù)遞交申請擴展藥品使用范圍。

而第一個適應(yīng)癥是最具有戰(zhàn)略意義的，如何選擇，其中大有學(xué)問。

患者眾多的適應(yīng)癥是大適應(yīng)癥，因為需求量大，銷售額有保障，相應(yīng)的競爭也更加激烈，F(xiàn)DA的要求也更高；患者人數(shù)少的適應(yīng)癥，比如罕見病，是小適應(yīng)癥，上市后銷售量沒保障，也很難很快收回成本，但是門檻相對更低，只要比已有療法效果稍好，就可能獲批，這也是FDA鼓勵這類藥品開發(fā)的策略。

上述原則看似簡單，實戰(zhàn)中卻是連經(jīng)驗豐富的大藥企也會踩坑的環(huán)節(jié)。

以信迪利單抗出海的案例看，他們不僅基于中國為主的臨床數(shù)據(jù)，還選擇了非小細胞肺癌這種大適應(yīng)癥。

肺癌是全球患病率最高的癌種，非小細胞肺癌在其中占比達到80%，全球肺癌治療市場規(guī)模可以達到1000億元以上。根據(jù)第三方國際市場研究機構(gòu)Research? and Markets預(yù)計，到2027年，僅非小細胞肺癌市場就將超過1400億元。

對于很多適應(yīng)癥眾多的藥品，甚至有“得肺癌者得天下”之說，比如“準(zhǔn)藥王”默沙東的PD-1可瑞達（俗稱K藥），當(dāng)年也正是靠首先獲批肺癌適應(yīng)癥，才與競爭者跨國藥企百時美施貴寶的歐狄沃（俗稱“O藥”）逐漸拉開距離的。

但是，對于剛剛涉足創(chuàng)新藥研發(fā)不久的中國藥企來說普遍面臨的問題是，本來產(chǎn)品就是跟進式的，時間上已經(jīng)滯后，產(chǎn)品本身也沒有達到遠遠超過前人的程度，貿(mào)然挑戰(zhàn)競爭如此激烈的大適應(yīng)癥，在很多時候并不是明智之選。

實際上，肺癌也確實是中國創(chuàng)新藥出海受挫最集中的領(lǐng)域。

以信迪利單抗為例，到2022年2月，距離禮來和信達生物首次承諾用“顛覆性”定價來打破美國肺癌等癌癥高價市場，已經(jīng)過去了7年。

本來就非常擁擠的非小細胞肺癌賽道，又多了不少新藥。PD-1抑制劑中，K藥也已經(jīng)獲批一線療法。根據(jù)全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)統(tǒng)計，美國FDA批準(zhǔn)上市的非小細胞藥品總數(shù)已經(jīng)達到30款，覆蓋11個靶點，其中僅PD-1/PD-L1抑制劑就有5款。

信迪利單抗只有中國臨床數(shù)據(jù)，而且不是與已獲批的類似療法做“頭對頭”研究（直接比較研究，也就與已上市藥品而不是安慰劑做對照試驗），僅憑低價，確實很難說服FDA的專家組了。

信迪利單抗受挫之后，與百濟神州合作，正在推動另一款國產(chǎn)PD-1替雷利珠單抗出海的跨國藥企諾華緊急調(diào)整策略。

2022年7月，在諾華第二季度電話會上，該公司首席執(zhí)行官Vas Narasimhan也透露，諾華和百濟神州沒有向FDA遞交百濟神州的替雷利珠單抗單藥治療非小細胞肺癌上市申請的計劃。

在此之前，圍繞這一適應(yīng)癥，百濟神州已經(jīng)開展了三項臨床試驗，其中包括了兩項在中國開展試驗和一項涉及美洲、歐洲、亞洲、大洋洲的10個國家試驗。

談及放棄非小細胞肺癌適應(yīng)癥的原因，除了關(guān)于類似信達生物的，臨床試驗中受試者“美國患者”含量低，不能達到FDA要求的擔(dān)憂，Vas Narasimhan也強調(diào)了他的側(cè)重點，就是將重點放到更有可能成功的罕見病適應(yīng)癥，而非競爭激烈的美國非小細胞用藥市場。

有趣的是，在首個適應(yīng)癥的選擇上，信達生物和禮來在推動信迪利單抗在中國上市時，其實做得很好。

從2016年9月在中國進入臨床，到2018年12月獲批，耗時僅27個月，遠快于平均水平。據(jù)信達生物創(chuàng)始人、CEO俞德超接受媒體采訪透露，之所以能夠進展如此之快，關(guān)鍵原因就是選擇了恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥——復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

這種疾病缺少特別有效的藥物，是臨床未被滿足的需求，因此也是更容易獲批的適應(yīng)癥，是很多創(chuàng)新藥都首先牟定的適應(yīng)癥。這說明，信達生物和禮來都深知不可冒進的道理的。

但是，信達生物和禮來這樣的一筆“妙手”，在赴美上市時卻完全沒有體現(xiàn)出來。

這款藥品去美國申報卻沒有選擇類似“復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤”這樣的小適應(yīng)癥，而是選擇了肺癌這樣的大適應(yīng)癥，業(yè)界分析，除了FDA的空頭支票，很大一部分原因也是信迪利近幾年收入欠佳有關(guān)。

根據(jù)禮來的財務(wù)數(shù)據(jù)，信迪利單抗在2021年第三季度達到營收峰值1.3億美元之后，一直穩(wěn)定在0.7到0.8億美元。2021年醫(yī)保談判的二次降價和很可能出現(xiàn)的三次、四次降價，都讓這個產(chǎn)品的商業(yè)化前景堪憂。

拿到非小細胞肺癌適應(yīng)癥或者直接放棄，對信迪利來說，這或許已經(jīng)是不得不孤注一擲的抉擇。

法律“坑”：成為跨國藥企的棄子

2021年以來，中國創(chuàng)新藥投資熱潮逐漸褪去，但是創(chuàng)新藥license-out卻掀起了小高潮。

數(shù)據(jù)來自CPHI制藥在線及公開信息，虎嗅制圖

12月22日，科倫藥業(yè)發(fā)公告稱，已與跨國巨頭默沙東就7款臨床前ADC藥物達成海外權(quán)益授權(quán)，總里程碑款最高可達93億美元，這項合作的一次性不可退還首付款為1.75億美元。

中國藥企不熟悉美國藥品注冊和醫(yī)保體系，將在研管線“l(fā)icense-out”（許可賣出）給跨國藥企，是一條更穩(wěn)妥的道路。

同時，因為跨國藥企會真金白銀付出首付款，license-out更被視為對藥物潛力的認可，相應(yīng)產(chǎn)品在國內(nèi)投資市場也會成為“香餑餑”，這種出海方式已經(jīng)越來越受追捧。

但是，必須注意的是，license-out的核心就是藥物相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)的授權(quán)許可。“藥品未來怎么研發(fā)、商業(yè)，最后要落實到相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)的研發(fā)?！?/strong>金杜律師事務(wù)所國際合伙人高國征博士告訴虎嗅。

這意味著，未來漫長的開發(fā)過程，都是在雙方綁定下進行。

對于跨國藥企來說，這次合作可能是錦上添花，但是，對于很多創(chuàng)新藥企來說，卻是決定生死存亡的關(guān)鍵一搏，很多條款都必須謹(jǐn)慎，特別是“不競爭義務(wù)”條款。

2020年11月，默沙東曾以4.25億美元現(xiàn)金預(yù)付款收購生物技術(shù)公司昂科免疫的CD24Fc項目，默沙東還向拆分出的負責(zé)CD24Fc項目的小公司注資5000萬美元，這在當(dāng)時創(chuàng)下了license-out的新記錄，引起了不小的轟動。

結(jié)果，這種用于新冠重癥、降低死亡率的藥品，在默沙東遞交上市申請后，被FDA要求補充更多數(shù)據(jù)?？紤]到做完新試驗等所需的時間，至少要到2022年上半年才能完成，默沙東果斷于2021年4月宣布終止CD24Fc的臨床研究。

半年后，默沙東的小分子藥Monapinavir在英國獲批上市。

昂科免疫就這樣錯失了一款新冠爆款藥物和它所帶來的現(xiàn)金流，也錯失了實現(xiàn)商業(yè)化閉環(huán)的機會。

很難說跨國巨頭在其中有惡意收購的問題，但是客觀上，小公司的在研項目對于大公司來說，只是眾多管線中的一個，隨時可能成為棄子。

“一定要注意license-out中的不競爭義務(wù)條款。”? 金杜律師事務(wù)所的宋永琛律師向虎嗅分析說，如果一家大公司他自己也開發(fā)類似產(chǎn)品，有關(guān)聯(lián)開發(fā)的產(chǎn)品，或者說同時有多個產(chǎn)品，他如何處理這些產(chǎn)品間的關(guān)系是很關(guān)鍵的。

License-out中的“不競爭義務(wù)”，既包括了許可方授予被許可方的“獨家許可”，也包括了被許可方需要承諾的“不競爭”。

因為許可方的收益中，有相當(dāng)部分是來自銷售額的分成，“如果不競爭義務(wù)約定模糊或缺失，被許可方在掌握了許可方的技術(shù)之后，在同一地域內(nèi)開發(fā)和銷售與許可產(chǎn)品相似的產(chǎn)品，可能直接影響許可產(chǎn)品的銷量，降低許可方的許可費收入”。宋永琛律師表示。

更嚴(yán)重的是，產(chǎn)品甚至?xí)獾胶献鲗ο?，一般是跨國藥企的“雪藏”?/p>

同一家公司多個產(chǎn)品間出現(xiàn)競爭的情況，是最難解決的爭議，也是license-out中最容易忽視的問題。據(jù)漢坤律師事務(wù)所統(tǒng)計，實際license-out中，三成都忽視了這一點——沒有限制跨國企業(yè)的競爭行為。

從企業(yè)戰(zhàn)略的角度，大企業(yè)研發(fā)某種產(chǎn)品，不希望市場競爭太多而收購競品，也是很有可能的。“實踐中確實存在合作方未能按照雙方的期待推動藥物的臨床試驗和審批，造成項目被雪藏?！?/strong>金杜律師事務(wù)所梁爽律師告訴虎嗅。

協(xié)議中被許可人，一般是跨國藥企，臨床研究和處理藥監(jiān)部門審批的能力，以及是不是真的會推按照雙方的期待推進研究、新藥注冊等義務(wù)都非常重要。

人才“坑”：缺乏專業(yè)人才，蒙眼狂奔

中國創(chuàng)新藥與跨國藥企合作不能是“一錘子買賣”。從這個意義上講，關(guān)注協(xié)議內(nèi)容，避免法律層面上的“坑”，不止是保護權(quán)益，也是雙方長期合作的基礎(chǔ)。

排除惡意收購的情況，中國創(chuàng)新藥企也應(yīng)該關(guān)注對方研發(fā)的結(jié)果自己是否能夠使用的問題。這一點對于中國創(chuàng)新藥企尤為關(guān)鍵，因為受投資遇冷、現(xiàn)金流緊張影響，現(xiàn)在賣“青苗”的趨勢明顯，所謂的“青苗”也就是仍然處于研發(fā)早期的藥物。在合作后，對方進一步深入研究還會產(chǎn)生很多專利成果，如果不做好約定，就會陷入被動，面臨自己藥品的專利卻無法使用的尷尬情況。因此，中國創(chuàng)新藥企也應(yīng)該關(guān)注對方研發(fā)的結(jié)果自己是否能夠使用的問題。

License-out中關(guān)于知識產(chǎn)權(quán)的約定有兩種方式，一種是雙方有各自的知識產(chǎn)權(quán)；另一種是雙方合作后，基于協(xié)議，對藥品進行研發(fā)，由此產(chǎn)生的知識產(chǎn)權(quán)，這被稱為“前景知識產(chǎn)權(quán)”。允許許可方使用被許可方研發(fā)產(chǎn)生的“前景知識產(chǎn)權(quán)”，也就是所謂的“反向許可”。

宋永琛律師告訴虎嗅，2007年到2022年間，中國授權(quán)美國的項目有34個，其中接近半數(shù)16個是臨床前階段，7個是1期臨床階段，2期、3期臨床階段的分別是5個和3個，已上市的只有3個。

如前所述，占比較多的早期就授權(quán)出去的藥品，除了表面上的獨家授權(quán)，還勢必產(chǎn)生很多“前景知識產(chǎn)權(quán)”，如果忽視了反向許可，或者沒有注意反向許可的期限和范圍，許可方（也就是中國藥企），就有可能無法使用對方（多為跨國藥企）在國外進一步研發(fā)的成果。

從對許可方有利的角度，盡量主張反向許可在特定區(qū)域（非獨占）內(nèi)是永久的、不可撤回且免費的，都非常重要。

此外，常見的問題還包括付款問題，也就是首付款和里程碑款如何劃分，其中首付款就是直接預(yù)付的款項，里程碑款，是針對首次給藥、一期臨床、二期臨床等關(guān)鍵節(jié)點取得的進展給付，首付款的多少有時候更能衡量被許可方對產(chǎn)品的認可程度，因為只有這才是真金白銀的投入，而里程碑款更像是一種風(fēng)險共擔(dān)，后續(xù)研究不順利，合約隨時可能解除，里程碑款也就不復(fù)存在了。

另外，反向許可不充分，在合作過程中產(chǎn)生的新的知識產(chǎn)權(quán)，許可方可不可用的問題。還有，許可方技術(shù)支持工作量上限，被許可方是否也對許可方派出的技術(shù)支持人員給出必要經(jīng)濟補償?shù)臈l款等問題。

以及如果遇到被許可方消極怠工，補救措施不充分該怎么辦。最后，如果研發(fā)數(shù)據(jù)不達標(biāo)，無法通過行政審批，比如不能進入臨床或不能注冊上市，又有什么樣的補救措施。

“中國的企業(yè)對于知識產(chǎn)權(quán)的認識是比較弱的?！?/strong>金杜律師事務(wù)所的郭繁律師告訴虎嗅，很多大企業(yè)也會請專業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)律師給協(xié)議把關(guān)，但是有的也會直接讓公司法務(wù)處理，但郭繁也表示“這是有一定風(fēng)險的”。

信達生物和禮來在信迪利單抗出海中分道揚鑣后，其他合作仍在繼續(xù)。也許對他們來說，這只是一個小的插曲。而對于更多缺乏經(jīng)驗、初次與跨國藥企合作的中國創(chuàng)新藥企來說，雙方利益都得到充分保障的協(xié)議，是未來能夠優(yōu)雅地對某一個項目說終結(jié)的基礎(chǔ)，從這點來看，專業(yè)人士的充分介入非常重要。

“你的產(chǎn)品好，肯定是有人來投資的，但是在成為好東西之前，怎么活下去，這是一個問題?！编嵕S義說，這也預(yù)示了license-out在現(xiàn)階段的重要意義。而要做好這一點，就離不開BD（商業(yè)拓展）團隊。BD團隊會從公司的戰(zhàn)略、商業(yè)邏輯出發(fā)，尋找合適的合作方，并在知識產(chǎn)權(quán)等方面確保公司權(quán)益。

“要把中國創(chuàng)新藥推到海外去，BD是非常重要的?！?鄭維義向虎嗅表示，跨國藥企找有潛力的新藥，往往是秘密進行的，等到大家都知道，已經(jīng)是官宣了。這就要求創(chuàng)新藥企的BD團隊，以各種方式將產(chǎn)品的實力、潛力展示出去。

小公司養(yǎng)一支優(yōu)秀的BD團隊很難，這或許也在催生一個新的行業(yè)，“類似經(jīng)紀(jì)人公司，專門代理各家公司對外合作的項目，處理其中的知識產(chǎn)權(quán)和商業(yè)邏輯的問題?！编嵕S義說。

追趕者的思維做不好中國創(chuàng)新藥

中國創(chuàng)新藥出海受阻背后，更多是中國醫(yī)藥市場環(huán)境與FDA準(zhǔn)入制度之間的沖突。

根據(jù)清華大學(xué)藥學(xué)院研究員、清華大學(xué)藥學(xué)院藥品監(jiān)管科學(xué)研究院院長、國家藥監(jiān)局創(chuàng)新藥物研究和評價重點實驗室主任楊悅在文章中引述的數(shù)據(jù)，2016年到2021年，藥監(jiān)部門受理的1649個1類新藥申請中，超過40%的新藥針對前6%的靶點，僅PD-L1就有僅60款；全區(qū)154個在研PD-1中，85個與中國藥企有關(guān)。

而在美國，2000年以后，F(xiàn)DA門檻提高，相似藥品對于FDA來說幾乎可以說是“雷區(qū)”。后來者必須有充足的證據(jù)證明比已上市藥品更好，才能獲批。

這意味著，中國所有的PD-1產(chǎn)品，只要想在到美國上市，就必須要先挑戰(zhàn)K藥、O藥，做“頭對頭”研究，資金和時間成本都會大大提高。例如百濟神州在做澤布替尼做“頭對頭”研究，已經(jīng)花費了三年多的時間，僅買對照藥就花了1億多美元。

根據(jù)百濟神州接受機構(gòu)調(diào)研時所說，2022年第三季度澤布替尼全球銷售額1.555億美元，同比增幅達到136%。

盡管如此，這款藥仍然沒有達到“爆款”的程度，同類產(chǎn)品中賣得最好的伊布替尼，2021年大賣98億美元，2022年第三季度銷售額9.11億美元。接下來澤布替尼能否成為新的霸主仍未可知。從投入產(chǎn)出來看，澤布替尼對于百濟神州不一定是一筆劃算的生意。

不過，一個較為振奮的趨勢是，中國創(chuàng)新藥特別是生物制藥的潛力越來越被看好。

“中國生物制藥行業(yè)雖然起步晚，但是起點非常高?！?生命科學(xué)領(lǐng)域營銷數(shù)字化應(yīng)用供應(yīng)商決策易聯(lián)合創(chuàng)始人趙祝維向虎嗅表示，橫向?qū)Ρ葋碚f，中國很多產(chǎn)品出海靠的是勞動力紅利，而創(chuàng)新藥靠的是“工程師紅利”。目前類似澤布替尼的一些產(chǎn)品，已經(jīng)顯示了中國藥企研發(fā)的實力。

但根本上，中國創(chuàng)新藥要向真正出海成功，除了抱上跨國藥企的“大腿”、增加研發(fā)投入，更重要的整個創(chuàng)新環(huán)境要有根本性的改變，才能順利進入美國為主導(dǎo)的全球市場。

楊悅等人的文章中，對創(chuàng)新藥企出海面臨的問題進行了分析。

除了前述提到的藥企研發(fā)同質(zhì)化嚴(yán)重問題，還有科技政策對基礎(chǔ)研究和早期研發(fā)支持力度不足、創(chuàng)新激勵政策分散，還沒有形成合力等。

事實上，如果只是在土地和稅收上給與創(chuàng)新藥支持，只會使資金流向房地產(chǎn)等領(lǐng)域，分散火力；臨床傾向用“me-too”類藥物，也會將資金和資源導(dǎo)向到少數(shù)賣得好的靶點，導(dǎo)致扎堆研發(fā)?，F(xiàn)在常見的創(chuàng)新藥企業(yè)集中轉(zhuǎn)型代工性質(zhì)的CDMO，以及PD-1產(chǎn)品泛濫等，都與之有密不可分的關(guān)系。

她在文章中提到，“以’追趕者’的思維不足以支持中國創(chuàng)新型企業(yè)的國際化發(fā)展”。創(chuàng)新藥同質(zhì)化研發(fā)和license-in（許可買入）都是創(chuàng)新的初級階段，要想向改良新（me-better）甚至是原始創(chuàng)新等高級階段發(fā)展，就需要整個中國藥物創(chuàng)新體系補短板、克服瓶頸問題。

政策上引領(lǐng)創(chuàng)新藥的研發(fā)是一個可行的方向。藥監(jiān)部門的審評審批制度，醫(yī)保談判的規(guī)則，以及從專利角度對創(chuàng)新藥權(quán)益的保護都在其中。

具體措施涉及：藥品審批中差異化鼓勵原始新藥和改良新藥；醫(yī)保談判中，不再將談判價等同于創(chuàng)新藥價格，僅支付藥品價格的一定比例并按年度調(diào)整，基本醫(yī)保不予支付的部由其他方式負擔(dān)；建立臨床基礎(chǔ)研究和專利轉(zhuǎn)化的專項與獎勵政策；以及專門為原研藥和罕見病用藥建立專項支持基金和建立數(shù)據(jù)保護、市場獨占制度等。

在新藥研發(fā)領(lǐng)域，歐洲、美國、日本都是很活躍的區(qū)域。美國市場嚴(yán)格的新藥審評審批制度、完善的對創(chuàng)新藥的專利保護制度，以及產(chǎn)品上市后，強大支付體系的支撐，使得創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)形成了高投入、高回報的閉環(huán)。而參與到這個閉環(huán)中最關(guān)鍵的一點，就是藥品必須能夠滿足臨床需求、達到準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)。

中國新藥出海到美國不是只license-out就夠了，還必須獲得FDA批準(zhǔn)，得到美國醫(yī)療機構(gòu)、醫(yī)保支付體系的認可，獲得較大的市場份額才算成功。

而且這種出海也不可能是一兩個藥成功就能解決的，而需要有群體效應(yīng)。“我們有一批在療效上相當(dāng)出眾的原研產(chǎn)品在海外市場打響，到那時，中國制藥企業(yè)的品牌就會形成群體性的品牌和影響力，企業(yè)出海就更容易了。”決策易聯(lián)合創(chuàng)始人趙祝維稱。

到那時，中國制藥業(yè)輸出的也不僅是藥品，也還有中國式管理模式和價值觀。中國新藥出海的路還很長，無論是藥企還是創(chuàng)新環(huán)境，需要修煉的內(nèi)功還有很多。

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