出品 | 虎嗅醫(yī)療組

作者 | 陳廣晶

編輯 | 陳伊凡

(相關(guān)資料圖)

頭圖 | 視覺中國

又一批“神藥”的好日子要結(jié)束了。

新年剛過，返程務(wù)工的“陽過”人群，又開始為咳嗽而煩惱。

北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任徐凱峰在接受北京青年報采訪時指出，新冠病毒感染中，咳嗽是最常見的癥狀。一般來說，“陽康”后持續(xù)一段時間也是正常的并不代表病情加重。出現(xiàn)發(fā)熱反復(fù)、呼吸困難等癥狀，才需要去醫(yī)院檢查。

在輕微咳嗽的治療中，徐凱峰推薦了一些藥品包括復(fù)方甲氧那明膠囊、美敏偽麻溶液，以及治療哮喘常會用到的布地奈德。

而現(xiàn)在，作為處方藥的布地奈德，恐怕又沒有那么容易買到了。這次可不是因為囤藥了。

就在春節(jié)前一周（1月13日），國家衛(wèi)健委發(fā)布了《第二批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》，涉及30種藥，都是常用藥，除了布地奈德，還包括：奧美拉唑、人血白蛋白、頭孢哌酮舒巴坦、依達(dá)拉奉、銀杏葉提取物、煙酰胺等。

這份目錄覆蓋了抗菌藥、消化系統(tǒng)用藥質(zhì)子泵抑制劑、營養(yǎng)神經(jīng)系統(tǒng)的生物藥等多個暢銷品類，不管是老藥還是新貴，都是年銷數(shù)十億的產(chǎn)品。

以艾司奧美拉唑為例，第三方研究機(jī)構(gòu)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2021年在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售額超過40億元；而另一款藥地佐辛則是國內(nèi)藥品銷售榜排名第一的藥品，同樣是米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2022年上半年該藥就在中國大賣30億元以上，最高年銷售額超過70億元。

表：第二批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄

來自：國家衛(wèi)健委官網(wǎng)

納入重點監(jiān)控范圍以后，這些產(chǎn)品前途命運也將發(fā)生急劇變化。

“國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄”（簡稱“國家重點監(jiān)控藥品目錄”），其實是對醫(yī)生用藥的監(jiān)控機(jī)制，是一種對臨床用藥的監(jiān)督。

按照國家衛(wèi)健委要求，臨床使用不合理問題較多、使用金額異常偏高、對用藥合理性影響較大的化學(xué)藥品和生物制品，都有可能納入重點監(jiān)控目錄。

被納入重點監(jiān)控藥品目錄的藥，其在醫(yī)院內(nèi)的使用將受到嚴(yán)格限制，如果某家醫(yī)院用量過高，不僅有被通報批評的風(fēng)險，還可能影響績效考核成績，進(jìn)而影響醫(yī)院的評級。在醫(yī)院內(nèi)部，如果某個科室、醫(yī)生用這類藥品過多，也需要給出合理解釋，否則也會面臨處罰。

同時，根據(jù)國家醫(yī)保局的相關(guān)要求，這些藥品也將被調(diào)出醫(yī)保目錄。

本次公布的第二批目錄，也是在2019年6月第一批目錄基礎(chǔ)上刪減、添加而來。

相比第一批目錄，第二批目錄保留了腦苷肌肽、小牛血清去單邊、曲克蘆丁腦蛋白水解物等7個藥品，新增了奧美拉唑、蘭索拉唑等質(zhì)子泵抑制劑、抗菌藥、生物制品等。

同時，第一批目錄中的丹參川芎嗪等13款藥品不再需要監(jiān)控。從臨床用藥角度來說，這些藥品的使用已經(jīng)趨于合理，而從市場的角度看，這些藥品的市場已經(jīng)急劇萎縮，至少不再屬于“使用金額異常偏高”范疇了。

這也意味著“重點監(jiān)控”對臨床藥品合理使用已經(jīng)取得初步成效。重點監(jiān)控目錄的藥品是銷售額高的藥品，因為他們不合理使用的可能性更高。理論上，如果用量高但能證明使用合理性，就可以移出目錄了。實際上，移出目錄的藥品，往往銷售額也沒那么高了。移出或納入都是動態(tài)的，移出目錄的藥品不再受重點監(jiān)控，但是如果銷售額又偏高了，那就還會被監(jiān)控。

為什么要做這樣的監(jiān)控？這種監(jiān)控又是如何影響藥品、企業(yè)及產(chǎn)業(yè)的？

“神藥”的誕生

與第一批重點監(jiān)控目錄以安全無用的輔助用藥為主不同，第二批目錄中，有很多是確有療效的治療藥物。

這些藥物雖然確實療效顯著，但是并不是“萬能藥"，它們在臨床過于廣泛的不合理使用，雖然給研發(fā)者帶來了可觀的回報，但是也導(dǎo)致醫(yī)療費用不合理地快速增長，不僅增加患者和醫(yī)?；鹭?fù)擔(dān)，也給用藥安全埋下了隱患。

而對這些使用金額高藥品的重點關(guān)注，也是有關(guān)部門解決更大范圍內(nèi)不合理用藥問題的關(guān)鍵，是中國不合理用藥問題的“七寸”。

以第二批目錄上的第一款藥物“奧美拉唑”為例。

這款藥的研發(fā)歷史可以追溯到1960年代，當(dāng)時，胃酸過多導(dǎo)致的潰瘍問題，甚至?xí)旅?，對付胃酸過多，也只能靠酸堿中和，治標(biāo)不治本。

1967年，跨國巨頭阿斯利康的前身瑞典阿斯特拉公司啟動了對抑制胃酸分泌藥物的研發(fā)。當(dāng)時有十幾個候選藥物，其中最有潛力的是一種抗病毒藥物CMN131，這款藥雖然可以強(qiáng)效抑制胃酸，但是卻有較大的肝毒性。

此后，研究者在CMN131基礎(chǔ)上，幾經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾、設(shè)計，最終得到了全新的十億美元分子“奧美拉唑”，也開啟了“拉唑”家族的黃金時代。

所謂的“拉唑”家族，學(xué)名叫做“質(zhì)子泵抑制劑”，是通過選擇性抑制細(xì)胞膜中的H+/K+ ATP酶，進(jìn)而抑制胃酸分泌的一類藥物。1988年，首款藥物奧美拉唑誕生，此后，陸續(xù)出現(xiàn)了蘭索拉唑、雷貝拉唑等多款產(chǎn)品，現(xiàn)在都是臨床用藥的主力。

從1988年獲批上市以后，奧美拉唑的銷售額快速升高，到1996年已經(jīng)是全球銷售額最高的藥物，此后4年一直蟬聯(lián)“藥王”，巔峰年銷售額62.6億美元，在消化系統(tǒng)用藥中堪稱神話。1991年獲批的蘭索拉唑，很快成了日本武田制藥的“搖錢樹”，在該公司發(fā)跡史上寫下了重要的一筆。

此后，隨著更多新產(chǎn)品上市、劑型從口服到注射，“拉唑”家族不斷擴(kuò)大，儼然成了“財富密碼”。據(jù)第三方研究機(jī)構(gòu)共研產(chǎn)業(yè)咨詢統(tǒng)計，2016年2021年，進(jìn)入中國市場6款“拉唑”類藥品，總銷售規(guī)模一直保持在270億元以上，2019年的巔峰金額達(dá)到了359.2億元。

數(shù)據(jù)來源：共研產(chǎn)業(yè)咨詢/虎嗅制圖

作為“神藥”代表，“拉唑”家族，解決了困擾人類已久的胃酸分泌過多問題，打敗了此前的藥物，開創(chuàng)了潰瘍病治療的新局面，成為臨床醫(yī)生治病的“法寶”，也成就了制藥產(chǎn)業(yè)的財富夢。

然而，“是藥三分毒”，無論多好的藥品，都具有“副作用”，用得不好反而會對健康有害。不合理用藥問題的背后既受限于當(dāng)時的臨床用藥水平，也與“以藥養(yǎng)醫(yī)”時代，順價加成（醫(yī)院可以在進(jìn)貨價基礎(chǔ)上加成15%到30%）、帶金銷售（藥企按照處方量給醫(yī)生回扣）等造成的大處方、藥品濫用密不可分。

在這樣的邏輯下，帶“金”額度越高，處方量就越大、使用金額也就越高，不合理用藥的風(fēng)險也在增加。這也是國家衛(wèi)健委將使用金額偏高、不合理使用問題嚴(yán)重等，列為重點監(jiān)控目錄藥品遴選標(biāo)準(zhǔn)的原因之一。

以銷售額普遍較高的拉唑類藥物為例，陜西人民醫(yī)院消化科臨床醫(yī)生李增烈為雜志《家庭醫(yī)藥》撰文時指出，在“拉唑”類藥物使用之初，臨床有70%用藥是不合理的。

2019年，寧波市中醫(yī)院金鑫對該院2019年1至9月份使用質(zhì)子泵抑制劑情況進(jìn)行點評時也指出，761份病例中，有135份不合理，占比17.74%。其中大部分為拉唑類藥物，涉及注射用奧美拉唑鈉的31份，涉及蘭索拉唑的53份，涉及泮托拉唑鈉的32份，涉及艾司奧美拉唑的19份。

常見不合理用藥包括了療程過長、無適應(yīng)癥用藥、重復(fù)用藥等。造成不合理使用的原因，除了對新藥認(rèn)識不充分，也確與一些商業(yè)賄賂有關(guān)。

虎嗅在中國裁判文書網(wǎng)查詢發(fā)現(xiàn)，2013年至2018年間，就有28起貪污受賄案件與奧美拉唑相關(guān)。

在很多貪污腐敗案中，不僅涉及奧美拉唑，同時也涉及到了重點監(jiān)控的其他多種藥品，如：依達(dá)拉奉、頭孢哌酮舒巴坦、煙酰胺葡萄糖注射液、腦蛋白水解物針等。涉及的科室也是橫跨內(nèi)科、外科，消化科、心血管、血液科、神經(jīng)科等多個科室。

相比“萬金油”式的藥品，二類精神類藥物地佐辛，因為處方“門檻”高，給出的賄賂金額也更高。根據(jù)中國裁判文書網(wǎng)的一份判決書，在湖州市某醫(yī)院，企業(yè)為了產(chǎn)品能夠在該院長期銷售，直接向時任湖州市中心醫(yī)院麻醉科主任汪某賄送了共計18.1萬元的財物。

“羊毛出在羊身上”，一些本來不必要使用的藥品，增加了醫(yī)?；鸷突颊叩慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)醫(yī)療行業(yè)數(shù)據(jù)庫醫(yī)學(xué)界智庫統(tǒng)計，2016年一年，不合理用藥浪費了9600億元。同時，不合理用藥帶來的健康損失更是不可估量的。

比如前述陜西省人民醫(yī)院臨床醫(yī)生提到，不合理使用奧美拉唑造成了白細(xì)胞減少、肝功能異常等問題。2009年兩項大規(guī)模研究也發(fā)現(xiàn)，拉唑類藥物與抗凝藥氯吡格雷聯(lián)用，會增加心血管突發(fā)事件、提高死亡率。

廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心曾對廣東省35例藥品不良反應(yīng)（也就藥品正常使用時產(chǎn)生的無關(guān)反應(yīng)）致死報告進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：其中有12份存在不合理用藥情況，占比達(dá)到34.29%。

跌下“神壇”

為了根治不合理用藥問題出臺的重點監(jiān)控制度，緣起于2016年，先從地方試點開始，到2019年正式全面推開之時，這一制度已經(jīng)形成了從集采到支付的一整套限制方案，這些藥品的合理使用情況還納入了醫(yī)院的績效考核。

這也使該政策確實成效顯著。從第一批藥品重點監(jiān)控目錄執(zhí)行后情況看，多款“神藥”已經(jīng)跌下了神壇。

比如：康恩貝的丹參川芎嗪注射液，曾經(jīng)是該公司的主打產(chǎn)品，年銷售一度高達(dá)17.83億元，年度凈利潤也曾超過4億元。

2019年底，重點監(jiān)控實施疊加被清出醫(yī)保目錄，該藥銷售額大跌，當(dāng)年凈利潤下降近60%，康恩貝也遭遇了自2004年以來的首次虧損。

2021年1月，該公司決定停產(chǎn)丹參川芎嗪。同年2月，丹參川芎嗪注銷文號、退出市場。

與之類似，其他重點監(jiān)控藥品的市場也受到了重創(chuàng)。

比如：根據(jù)《現(xiàn)代藥物與臨床》雜志刊登的一篇文章，湖南某醫(yī)院臨床藥學(xué)工作者總結(jié)實施重點監(jiān)控目錄前后相關(guān)藥品使用情況，并對比了銷售金額，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷酯的銷售金額從2019年的303.32萬元，降到了2020年的35.37萬元，降低幅度分別達(dá)到88.3%；馬來酸桂哌齊特注射液、到2019年下半年直接停售，降幅100%。

來自：《現(xiàn)代藥物與臨床》雜志

研究者指出，經(jīng)過一年的重點監(jiān)控、處方點評，盡管仍然有部分科室存在使用量偏大、用藥指征不足等問題，但總體而言這些藥品的使用已經(jīng)基本合理。

另據(jù)中國國家醫(yī)保局對2015年到2021年藥品銷售金額進(jìn)行排名，2015年，銷售額前三的藥品就是與大輸液直接相關(guān)的氯化鈉、神經(jīng)節(jié)苷脂和人血白蛋白。

2021年，受到重點監(jiān)控、清出醫(yī)保目錄等政策綜合作用，此前納入重點監(jiān)控的小牛血去蛋白提取物、胸腺五肽、鼠神經(jīng)生長因子退出銷售額TOP20，腫瘤治療的常用藥貝伐珠單抗、奧希替尼、曲妥珠單抗等療效確切的治療藥物排名開始躍升。

在短短幾年內(nèi)，臨床用藥發(fā)生了如此巨大的變化，并不是新藥迭代的結(jié)果，因為貝伐珠單抗等也不是剛剛獲批上市的藥品，之所以有這樣的變化實際上是因為原來銷售排名靠前的藥品使用并不合理，存在很多帶金銷售驅(qū)動下的過度使用問題，當(dāng)臨床用藥趨于合理之后，真正臨床需要的藥品也就開始嶄露頭角了。

這標(biāo)志著，在產(chǎn)業(yè)上“神藥”不再是市場的主導(dǎo)，帶金銷售的“金”不再是臨床用藥的主要驅(qū)動力，取而代之的是真正的臨床需求。

當(dāng)然，這個過程并不是一蹴而就的。從前述國家醫(yī)保局的統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，中國銷售額排名前20的藥品與全球銷售額排名前20個藥品名單仍然有很大差距，比如：新藥占比較低，人血白蛋白、地佐辛等藥物的銷售額仍然有畸高的嫌疑。

持續(xù)推出的重點監(jiān)控目錄，正是要持續(xù)將銷售額高的藥品置于聚光燈之下，安全有效性、使用合理性經(jīng)受不住考驗的藥品，也將持續(xù)淡出市場。

關(guān)鍵詞： 國家藥監(jiān)局