《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》2月16日訊（記者金小莫）諾誠(chéng)健華-U一則公告，像是一盆冷水，潑在了創(chuàng)新藥火熱的臉上。

諾誠(chéng)健華-U在15日晚間公告中稱，公司已收到來自醫(yī)藥巨頭BiogenInc.（下稱：渤?。┑耐ㄖ?，后者決定為“便利”而終止此前與公司達(dá)成的一筆海外授權(quán)協(xié)議——也就是說，諾誠(chéng)健華被“退貨”了。

雖然媒體“曝光”不多，但因知名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家施一公博士是諾誠(chéng)健華的聯(lián)合創(chuàng)始人之一，因此，諾誠(chéng)健華在行業(yè)內(nèi)也算是明星企業(yè)，關(guān)注度很高。此次遭遇“退貨”，又會(huì)對(duì)諾誠(chéng)健華造成哪些影響呢？

(相關(guān)資料圖)

股價(jià)跌平

最直接的損失，無(wú)疑是資金。

本來，若協(xié)議達(dá)成，諾誠(chéng)健華有望獲得1.25億美元的首付款，以及至多8.125億美元的潛在臨床開發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款，另有資格獲得基于凈利潤(rùn)銷售額的分層特許權(quán)使用費(fèi)?！巴素洝焙螅?.25億美元的首付款不可退換、不予抵扣外，據(jù)諾誠(chéng)健華對(duì)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者的表述，其他已確認(rèn)收入也不會(huì)受此影響，但更“大頭”的收入應(yīng)是打了水漂。

更難修復(fù)的則是市場(chǎng)對(duì)于諾誠(chéng)健華的信心。

此次遭“退貨”的產(chǎn)品是諾誠(chéng)健華的BTK抑制劑奧布替尼，適應(yīng)癥為：多發(fā)性硬化（MS）和其他自身免疫性疾病，目前仍在進(jìn)行二期臨床研究。

2021年7月，諾誠(chéng)健華和渤健就奧布替尼的前述適應(yīng)癥達(dá)成合作，將奧布替尼在MS領(lǐng)域的全球獨(dú)家權(quán)利以及除中國(guó)（包括香港、澳門和臺(tái)灣）以外區(qū)域內(nèi)的某些自身免疫性疾病領(lǐng)域的獨(dú)家權(quán)利授予渤健。

這在業(yè)內(nèi)一度傳為佳話。

“甜蜜期”尚未過去，風(fēng)暴隨即來臨。

據(jù)諾誠(chéng)健華于2022年12月23日晚的公告，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已對(duì)奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）實(shí)施部分臨床擱置，在美國(guó)進(jìn)行的II期研究將不會(huì)開展新的患者招募。原因是：觀察到有限數(shù)目的藥物導(dǎo)致肝損傷的病例。

據(jù)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者觀察，坊間有不少媒體、投資者推測(cè)認(rèn)為，可能是因?yàn)閵W布替尼在治療MS時(shí)，出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的肝損傷副作用，這直接導(dǎo)致了渤健的“退單”行為。這一推測(cè)如果屬實(shí)，無(wú)疑給奧布替尼判下了“重型”。16日，諾誠(chéng)健華A、H股股價(jià)齊齊暴跌。

有不少投資者私下揶揄稱，“以后Biotech出海賣個(gè)首付款就可以了，既能撐起估值，還能賺回現(xiàn)金流?！薄澳昧?.25億美元的首付款，渤健還付了二期臨床的費(fèi)用，諾誠(chéng)健華是賺了?！?/p>

已于1月向FDA提交新的臨床方案

對(duì)此，諾誠(chéng)健華方面向《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》表示，F(xiàn)DA部分臨床擱置和終止合作之間，沒有聯(lián)系，就是公告描述的為便利而終止。

“奧布替尼用于治療MS的二期臨床數(shù)據(jù)還沒有揭盲，外界基于二期臨床數(shù)據(jù)而進(jìn)行的一系列推測(cè)，是沒有根據(jù)的。”諾誠(chéng)健華方面表示，相關(guān)的中期分析數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)于今年第二季度會(huì)“揭盲”，“屆時(shí)大家就能看到結(jié)果了?！?/p>

諾誠(chéng)健華還表示，企業(yè)對(duì)于前述數(shù)據(jù)非常有信心：

一則是因?yàn)椋捌跀?shù)據(jù)顯示，奧布替尼在給藥后，腦脊液藥物濃度較高。據(jù)招股書披露，奧布替尼在150毫克的劑量下給藥2小時(shí)后，腦脊液藥物濃度達(dá)到20.1ng/mL。

二則是因?yàn)?，奧布替尼在除MS以外的其他自身免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的治療上，已披露的治療數(shù)據(jù)結(jié)果較為不錯(cuò)。

“公司已在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)會(huì)議EULAR以重磅口頭報(bào)告了奧布替尼治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡II期臨床試驗(yàn)所取得的積極效果，公司也觀察到奧布替尼治療原發(fā)免疫性血小板減少癥從臨床前到II期研究中的令人鼓舞的治療潛力?！敝Z誠(chéng)健華表示。

“我們歡迎奧布替尼在自身免疫性疾病領(lǐng)域的全球權(quán)益重回公司充滿競(jìng)爭(zhēng)力的管線，未來公司在自免管線的綜合布局將有更多主動(dòng)性和靈活性?！敝Z誠(chéng)健華相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，其堅(jiān)信奧布替尼在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血腦穿透屏障能力，具備抑制B細(xì)胞和髓樣細(xì)胞功能的潛力，有望為所有MS亞型以及其他自身免疫性疾病進(jìn)展提供有益的臨床價(jià)值。

至于后續(xù)的產(chǎn)品規(guī)劃，諾誠(chéng)健華表示，企業(yè)正與FDA保持積極溝通，并已于今年1月重新向FDA提交了修改方案；商業(yè)化方面，企業(yè)考慮繼續(xù)尋找新的合作伙伴，也不排除自行開發(fā)的可能，選擇較為靈活多樣。

未能經(jīng)受住考驗(yàn)的“新歡”

如果奧布替尼對(duì)于MS確實(shí)具有治療潛力，渤健為何又要“退貨”？

另有分析師表示，這可能也與渤健自身的產(chǎn)品開發(fā)策略有關(guān)。

一方面，被暫停的臨床試驗(yàn)何時(shí)重啟？肝損傷這一副作用是否普遍存在？藥物的成藥可能性還有多少？這些問題懸而未決，奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥的前景難明，或致使渤健對(duì)于當(dāng)初的licensein決策產(chǎn)生了動(dòng)搖。

而且，來自外界環(huán)境的“噪音”又增加不確定性、更加動(dòng)搖了信心——包括奧布替尼在內(nèi)的其他BTK抑制劑，在治療MS時(shí)，接二連三的，都遇到了肝損傷這個(gè)副作用。

據(jù)公開資料，德國(guó)默克的BTK抑制劑Evobrutinib在臨床試驗(yàn)中，其治療組轉(zhuǎn)氨酶升高（記者注：轉(zhuǎn)氨酶是反映肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)，轉(zhuǎn)氨酶升高意味著患者的肝功能出現(xiàn)問題）的患者比例達(dá)26％；賽諾菲的BTK抑制劑Tolebrutinib也于2022年6月，因肝損傷問題而被FDA暫停了三期臨床試驗(yàn)。

同時(shí)，渤健自身也遇到了增長(zhǎng)困境。美東時(shí)間2月15日，渤健公布了2022年財(cái)報(bào)，銷售額同比下降9.7%。

一位美股市場(chǎng)醫(yī)藥分析師表示，從渤健官網(wǎng)信息來看，2023年，企業(yè)的發(fā)展重點(diǎn)將是能快速起效的抑郁藥物Zuranolone，后者療效明確、有明顯差異化優(yōu)勢(shì)、現(xiàn)金牛屬性強(qiáng)，而在MS產(chǎn)品線中，本來收入就在下滑，為了保證利潤(rùn)率不太難看，必須節(jié)省費(fèi)用支出。

未來仍具有不確定性

奧布替尼治療MS的療效到底如何？副作用肝損傷的嚴(yán)重程度又如何？目前，由于缺少數(shù)據(jù)支撐，要做出這些判斷仍存難度。

公開資料顯示，BTK是一種非受體酪氨酸激酶，在各種細(xì)胞表面受體的信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮核心作用。在B細(xì)胞癌變之后，BTK會(huì)變得異?；钴S，BTK抑制劑，旨在阻止BTK的激活，從而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到對(duì)B細(xì)胞腫瘤發(fā)展的控制作用。

目前，百濟(jì)神州、諾誠(chéng)健華的兩款國(guó)產(chǎn)的BTK抑制劑已獲批上市，但適應(yīng)癥均為淋巴瘤。在MS這樣的自身免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，全球范圍內(nèi)尚無(wú)BTK抑制劑獲批上市，已在進(jìn)行臨床研究的幾個(gè)項(xiàng)目都遇到了肝損傷這一問題。

為什么同樣是BTK抑制劑，在治療淋巴瘤的過程中沒有因?yàn)楦螕p傷而暫停，卻在MS的治療上因此卡了殼？

一位分析師對(duì)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者表示，這一方面是因?yàn)?，自身免疫系統(tǒng)疾病的患者對(duì)藥物安全性有著更高的要求，另一方面，也可能是因?yàn)榧膊”旧淼奶匦詻Q定的。

“肝毒性是抗癌藥物的常見副作用，已經(jīng)有報(bào)道乙肝患者使用BTK抑制劑治療血液瘤會(huì)導(dǎo)致肝損傷?！彼Q，不同的是，當(dāng)BTK抑制劑被用于治療B細(xì)胞淋巴瘤時(shí)，由于患者本身就存有異常B細(xì)胞BTK高表達(dá)現(xiàn)象，因此，BTK抑制劑的生物利用率較高，肝臟清除量可能相對(duì)較低；但在MS患者身上，B細(xì)胞本身的功能是正常的，因此肝負(fù)擔(dān)加重，而且部分自身免疫系統(tǒng)疾病患者本身也有不同程度的肝損傷，這些因素可能都會(huì)提高BTK抑制劑的肝毒性。

其中真正的原因是什么？到目前為止，仍然缺少科學(xué)依據(jù)支持。

《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者同時(shí)注意到，MS市場(chǎng)是一個(gè)非常值得期待的市場(chǎng)，有數(shù)據(jù)顯示，MS在高加索人群中較為高發(fā)，病程后期嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，預(yù)計(jì)全球MS藥物有500億至600億美元的市場(chǎng)空間。

對(duì)于后續(xù)事件進(jìn)展，《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者仍將予以持續(xù)關(guān)注。

關(guān)鍵詞： 自身免疫性疾病 免疫系統(tǒng)疾病