近日，老牌中國Big Pharam出海喜訊頻頻。

繼2月12日晚恒瑞醫(yī)藥宣布將抗腫瘤管線SHR2554（EZH2抑制劑）以總包7億美元授權(quán)給美國Treeline公司后，2月13日石藥集團將其Nectin-4 ADC（SYS6002）以總包6.93億美元授權(quán)給Corbus公司。

(資料圖片僅供參考)

在市場感嘆“布局創(chuàng)新，姜還是老的辣”的同時，部分務實的投資人也在質(zhì)疑這兩筆交易的含金量。

恒瑞、石藥這兩筆交易存在共同的特點：交易對手方均為大家眼中的“小公司”，Treeline是2021年成立的初創(chuàng)公司（累計融資近5億美元），Corbus的美股市值僅0.2億美元。

眾所周知，在美國制藥史長河中，Biotech倒閉、賣身率極高，只有極少數(shù)公司能夠進階成為Big Pharma；同時，頭部Big Pharma往往屹立不倒，更迭率較低。

01 小公司與大公司的選擇：適合自己才是最好的

對于國內(nèi)創(chuàng)新藥企而言，雖然授權(quán)給Big Pharma擁有更高確定性（不至于“斷糧”），但需辯證來思考。

大藥企的認可無疑給“out”管線的創(chuàng)新藥企帶來強背書作用，好處顯而易見。但市場未曾發(fā)現(xiàn)的是：越早期的管線授權(quán)，引入成本相對較低，若大藥企未給與足夠重視，往往可能首付款就是授權(quán)方獲得的最終收益。

除了管線重視程度，臨床開發(fā)的數(shù)量和排列的優(yōu)先級也尤為重要，舉例來看：截至2022年5月，諾華、輝瑞、強生在研臨床管線數(shù)量分別為162個、96個、94個。

如何在MNC上百個在研管線中，排在較前的開發(fā)順序級，完全依賴引進方的決策，授出方在MNC內(nèi)并無討價還價的地位。

翻開前幾年的授權(quán)記錄，明顯能夠看到一些早期授權(quán)交易的管線交易進度不盡人意。

2015年，康方生物將腫瘤免疫藥物AK-107的全球獨家開發(fā)和推廣權(quán)授予默沙東，交易金額達到2億美元，一時風光無兩。

AK-107作為國內(nèi)研發(fā)進度靠前的CTLA-4單抗，2017年在國內(nèi)獲批臨床，而該管線最新的消息是2021年中國內(nèi)進入三期臨床階段。

對比信達生物的CTLA-4，默沙東主導的AK-107臨床進度顯然較慢。

2020年信達生物的CTLA-4抗體IBI310獲批臨床，足足慢了康方生物AK-107近三年，但目前已經(jīng)處于三期臨床階段。

將管線授權(quán)給小公司，并非一定是“三流之選”，市場更需核心考量交易對手方的實力與誠意。

小公司雖然“財力不濟”，及市場擔心其未來臨床資源屬性、商業(yè)化維度被Big Pharma降維打擊，但好處在于這類合作方往往是國內(nèi)創(chuàng)新藥企們“堅實”的合作伙伴，更有可能全力以赴的推進購入管線的海外研發(fā)加速。

康方生物與Summit的合作，可以說刷新了市場對于License out理解的認知，一是超高的首付款（5億美金），二是Summit的“項目公司”屬性（背后是大佬的豪賭），三是康方生物在Summit中未來的話語權(quán)（夏總擔任董事）。

這三要素，確保了Summit全力推進AK-112海外臨床開發(fā)，同時康方生物也把“面子、里子”都賺足了。

值得注意的是，恒瑞醫(yī)藥的合作伙伴Treeline公司，跟Summit有一定相似之處，雖然公司2021年創(chuàng)立，背后站擁有眾多頂尖資本背書（共募集4.73億美元），但兩大創(chuàng)始人Josh、Jeff分別是禮來子公司Loxo前CEO（該公司被禮來80億美元收購）、諾華生物研究所前腫瘤全球負責人。

以上旨在說明，授權(quán)給MNC不一定是最佳選擇，授權(quán)給小公司亦不一定不好，本質(zhì)上還是授出方考量核心利益的博弈結(jié)果。

02 早期管線out價值再平衡

如何看待早期管線License out的影響，成為市場對創(chuàng)新藥企業(yè)價值分析重要分歧議題。

行業(yè)內(nèi)通行的共識是：越后期的管線，交易價值越大，不過風險與機會并存。

我們用三個例子分析創(chuàng)新藥企將早期潛力分子License out的合理動機：

1）核心動機是資金層面的需求，最好的例子是我們最近分析的加科思，截至2022年6月底，公司現(xiàn)金及等價物約14.67億人民幣（夠用2年左右），目前公司有5條進入臨床管線，隨著更多“全球新”的管線進入臨床階段，資金壓力越發(fā)沉重，公司的研發(fā)重心必須有所抉擇，所以才有了將BET、AuroraA、 Multiple KRAS、 iADC、P53等早期管線對外談License。

2）背書層面的訴求。這種動機在一級項目又或者研發(fā)平臺型新藥企業(yè)尤為強烈，以和鉑醫(yī)藥為例，由于其全人源抗體小鼠平臺缺乏后期成藥性較大的管線數(shù)據(jù)作為支撐，從而需要不斷的Licnese out來讓MNC進行背書，公司將雙抗CLDN18.2/CD3雙抗授予阿斯利康、與莫德納等公司的技術合作證明了這一點，而一級市場的項目也可以從MNC背書的角度抬升項目估值。

再比如恒瑞醫(yī)藥本次的out，預計也是類似的考量，近年來恒瑞醫(yī)藥在海外動作頻頻，包括設立子公司、加大海外臨床投入，急需一個或者多個交易來讓市場認可其國際化成果，對其長期發(fā)展和市場認可度有著顯著的影響。

3）Case by case，聚焦于管線的長遠發(fā)展和發(fā)揮最大價值。以海思科將早期TYK2管線授權(quán)給Foresite Capital孵化項目公司為例，盡管公司在這個靶點上的進度是第一梯隊，但考量到公司在海外的臨床能力、對比海外潛在合作方效率和資金投入，在IND&臨床一期階段授出能夠?qū)井a(chǎn)生最大價值；反過來看，以海思科持續(xù)推進美國環(huán)泊酚三期臨床為例，公司一方面之所以不早點對外授權(quán)是擔心合作方將該項目優(yōu)先級放到自家管線中后段，另一方面則是想讓環(huán)泊酚海外權(quán)益最大化，賺取后面的銷售分成的大頭。

所以，我們需要平衡Biotech早期License out交易對公司價值的內(nèi)在影響，才能做出正確的決策判斷。

03 交易結(jié)構(gòu)的評估：以恒瑞的交易為例

License out的交易結(jié)構(gòu)是判斷交易價值的錨。

交易結(jié)構(gòu)中，首先需要關注授權(quán)地區(qū)市場廣闊程度，例如該地區(qū)人口和藥物適應癥的潛在患者人群；其次便是支付對價，包括首付款、里程碑費用（又分為研發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑費用）和銷售分成。

個人認為，首付款的重要性大于交易總額，后者代表管線未來潛在價值的大小，前者則是代表著買家對管線未來價值兌現(xiàn)概率的判斷和信心，并且早期首付款的潛在沉默成本越大，管線在研發(fā)梯隊的優(yōu)先級越前，呈現(xiàn)正相關關系。

具體案例分析，恒瑞醫(yī)藥與Treeline的交易中，首付款近1100美元，而據(jù)恒瑞公開的SHR2554研發(fā)費用支出為8935萬（并未馬上覆蓋成本）。里程碑付款中，有4500萬美元研發(fā)里程碑是SHR2554在美國上市至首個適應癥在許可區(qū)域內(nèi)除美國外的某個國家首次進入醫(yī)保才能完全獲得，還有不超過6.5億美元是銷售里程碑。這意味著在SHR2554在美國獲批上市前，恒瑞醫(yī)藥除了首付款再無其他潛在的里程碑收入。

不過，SHR2554并不在早前恒瑞海外子公司精選公示的核心管線之列，可以肯定這款早期的管線，或許只是公司出海布局的“一碟開胃小菜”。

統(tǒng)計2022年中國創(chuàng)新藥企的十大License out交易，TOP10中ADC的交易占比過半，這意味著新型藥物分子將是產(chǎn)生重磅交易的催化劑。

（圖片來源：公開信息、康橙投資）

可以預期，恒瑞醫(yī)藥出海的“王炸”在ADC領域。

目前，恒瑞醫(yī)藥是國內(nèi)ADC管線最豐富的企業(yè)，目前已累計有8款產(chǎn)品進入臨床開發(fā)階段。近日，創(chuàng)新藥SHR-A1811被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心擬納入突破性治療品種公示名單，首個商業(yè)化品種將近。

結(jié)語：對于一眾的Biotech而言，百濟神州、恒瑞醫(yī)藥等巨頭是一個可仰視的錨，如果其出海成果能持續(xù)兌現(xiàn)，那么他們歌舞升平的時刻也不遠了。

關鍵詞： biotech 恒瑞醫(yī)藥